Les policiers Martin Riggs et Roger Murtaugh font sauter un immeuble en tentant de désamorcer une bombe. Affectés à la circulation, ils sont témoins du braquage d'un fourgon blindé et ne peuvent s'empêcher d'intervenir. Ils finissent par arrêter l'un des truands qui est abattu peu de temps après en plein commissariat. Riggs et Murtaugh sont réintégrés dans leurs fonctions pour enquêter sur cette étrange affaire. Affublés d'un indic hystérique, Leo Getz, et d'une partenaire inattendue, Lorna Cole, de la police des polices, ils sont bientôt mis sur la piste d'un important trafic d'armes, alimentant les gangs de rues...