Josie (Rachael Leigh Cook), Melody (Tara Reid) et Val (Rosario Dawson) n'ont rien à cirer des nouvelles tendances à la mode.

Elles préfèrent se concocter leurs propres tenues vestimentaires et répéter leur répertoire rock en attendant que le succès frappe à leur porte. Et la chance semble au rendez-vous lorsqu'elles sont "découvertes" par Wyatt (Alan Cumming), un gérant d'artistes qui leur propose immédiatement un contrat avec Mega Records.

Peu de temps après, la première chanson de Josie et les Pussycats se retrouve numéro un à travers le pays! Mais les filles sentent la magouille. Elles découvrent qu'elles sont en réalité des pions dans un plan machiavélique de la compagnie de disque visant à contrôler la jeunesse américaine.

Josie et ses amies décident de rétablir leur réputation et de montrer à Fiona (Parker Posey), directrice générale de Mega Records, de quel bois elles se chauffent.