Andy s’apprête à partir pour l’université. Délaissés, les jouets se retrouvent… à la crèche ! Les bambins déchaînés et leurs petits doigts capables de tout arracher sont une vraie menace, et il devient urgent d’échafauder un plan pour leur échapper au plus vite. Quelques nouveaux venus, en plastique ou en peluche, vont participer à la grande évasion, dont l’éternel séducteur Ken, compagnon de Barbie, un hérisson comédien vêtu d’une culotte de cuir nommé Labrosse, et un ours rose parfumé à la fraise appelé Lotso. L’aventure ne fait que commencer…