A New York, les souris du monde entier se réunissent et décident de porter secours à Penny, une petite orpheline séquestrée par l'affreuse Madame Médusa. Bernard et Bianca, intrépides détectives de choc, se portent volontaires... Cette enquête menée tambour battant va emmener nos deux sympathiques souris dans des endroits lugubres à souhait... mais surtout leur faire rencontrer de nombreux et pittoresques amis : Rufus le chat, Orville l'albatros et Evinrude, la libellule asthmatique.