Son départ à la retraite et le brusque décès de sa femme ont fait perdre à Warren Schmidt tous ses repères. Incertain de son avenir, réfléchissant à son passé, il décide de plier bagage et de traverser les plaines du Nebraska pour aller assister au mariage de sa fille avec un vendeur de literie. Mais tout ce qu'il entreprend tourne à l'échec, et Warren semble destiné à faire de la fin de sa vie ce qu'il en a toujours fait : un ratage complet.

Au cours de son long périple, il va partager ses réflexions avec un ami inattendu : un jeune garçon tanzanien pauvre qu'il "sponsorise" pour 73 cents par jour... Et peu à peu, à travers ses longues lettres, Warren commence à envisager sa vie sous un nouveau jour.