Les mutants poursuivent leur lutte contre une société qui les craint et qui se méfient d'eux. Leur cause devient d'autant plus désespérée qu'un assaillant encore inconnu et qui possède des pouvoirs extraordinaires vient de commettre un effroyable crime. Cette attaque relance la polémique sur l'Acte d'Enregistrement des Mutants, et le mouvement anti-mutant dirigé à présent par William Stryker, un ancien commandant de l'armée devenu riche, dont la rumeur dit qu'il a mené des expériences sur des mutants.

Le " travail " de Stryker sur les mutants est en quelque sorte lié au mystérieux et lointain passé de Logan. Alors que Wolverine recherches des informations sur ses origines, Stryker met en route son programme anti-mutant - en lançant une attaque sur le manoir de Xavier.

Magneto, fraîchement sorti de sa prison de plastique, propose de s'associer avec les X-Men pour combattre leur redoutable ennemi commun : Stryker. Avec le sort de Xavier entre les mains, ainsi que celui de l'humanité - et de tous les mutants - les X-Men font face à la plus dangereuse mission qu'ils n'aient jamais eu à remplir.