Le début de l'adolescence n'est pas une épreuve facile, et ce, même pour une souris! Stuart Little sait de quoi il s'agit! Il a le goût du grand air, des voyages! Mais sa mère adoptive, Eleanor, n'ose pas lui accorder trop de permissions. Faire partie de l'équipe de football et pouvoir aller à l'école avec sa propre automobile seraient déjà suffisant selon elle... George, qui est comme un frère pour Stuart, le comprend très bien, mais ni l'un ni l'autre ne peuvent changer la décision de maman. George lui a d'ailleurs construit son propre petit avion, mais Stuart ne peut malheureusement le piloter puisque Eleanor le lui a formellement interdit.

Un jour, en se rendant à l'école, Stuart reçoit une surprise du ciel : Margalo, un canari, vient d'atterrir à ses côtés! Elle est poursuivie par un faucon et Stuart se charge donc de le semer! Il n'en fallait pas plus pour que Stuart et Margalo deviennent de bons copains! Stuart l'invite d'ailleurs à rester chez lui quelque temps et lui dit de ne pas s'en faire avec leur chat Snowbell, il ne ferait même pas de mal à une mouche! En fait, il aime bien manger des mouches, mais les oiseaux et les souris, c'est une autre histoire!

Pour Stuart, cette nouvelle amie représente davantage qu'une nouvelle amitié : il a enfin quelqu'un qui comprend son besoin d'aventure et à qui il peut se confier. Alors lorsque Stuart apprend que Margalo s'est finalement fait enlever par le faucon, il n'est pas question de rester à la maison sans rien faire! Accompagné de Snowbell, Stuart entreprend de retrouver et de secourir son amie! Ce n'est pas parce qu'on est une petite souris qu'on ne peut rien réussir de grand!