Martin Riggs, flic trompe-la-mort auquel sa témérité a valu le surnom d'«Arme fatale», fait équipe depuis trois ans avec Roger Murtaugh, paisible père de famille qui attend avec impatience l'heure de la retraite. Les deux hommes, aussi dissemblables qu'inséparables, se voient chargés d'assurer la protection d'un comptable indélicat, Leo Getz, traqué par des trafiquants de drogue auxquels il a dérobé l'argent qu'il était chargé de «blanchir». Celui-ci, qui doit témoigner contre ses anciens employeurs en échange d'une remise de peine, les met bientôt sur la piste des narcotrafiquants à la tête desquels se trouve le chef de mission du consulat d'Afrique du Sud, Arjen Rudd...