La crise des années 30 aux Etats-Unis. Deux amis inséparables, George et Lennie, sont journaliers agricoles en quête de travail à travers la Californie. En plus de la misère sociale environnante s'ajoute le fait qu'ils doivent tous deux fuir une situation où Lennie, handicapé mental, a été injustement accusé de viol. Tous deux rêvent d'un ranch à eux mais se retrouvent bientôt embauchés au ranch Tyler, près de Salinas, où les attend un travail rude dans un climat de violence.