Randle Mac Murphy est un prisonnier de droit commun, astucieux et bon vivant, qui s'est débrouillé pour purger la fin de sa peine dans un asile psychiatrique. Dès son arrivée, il se singularise par un comportement goguenard. Il défie ouvertement l'infirmière-chef, Miss Ratched, ne pouvant supporter les méthodes dictatoriales qu'elle utilise envers les malades.

Sa première révolte entraîne une punition immédiate : Mac Murphy subira une séance d'électrochocs qui devrait l'inciter à plus de docilité.

De plus en plus populaire auprès de ses compagnons, il organise pour un petit groupe d'entre eux, une escapade en bateau, folle virée qui lui vaut un nouveau coup de semonce. Il a un allié, étrange géant indien qui se prétend sourd-muet et qu'il choisit comme complice d'évasion.

La veille du jour prévu pour son départ, il fait venir des filles dans l'asile et anime une soirée d'adieu qui dégénère en petite orgie.

Surpris au petit matin par l'état-major de la clinique, les noceurs vont payer cher leur inconduite. L'infirmière chef plus inexorable que jamais, menace de révéler à la mère d'un des malades, Billy Bibbit, "l'immoralité de son comportement" : il se suicide. Mac Murphy, fou de rage, tente d'étrangler Miss Ratched. Ce geste causera sa perte. En effet, quelque temps plus tard il est définitivement mis hors d'état de se révolter : une intervention chirurgicale pratiquée sur son cerveau (lobotomie) le prive de toute volonté. Le "chef indien", compatissant, tue son ami pour lui épargner la tristesse d'une lamentable survie. Ayant accompli ce geste tragique, il s'évade.