1941. Barton Fink, un jeune dramaturge new-yorkais, connaît son premier succès grâce à une pièce sur l'homme de la rue. Contacté par le producteur Jack Lipnick, il part pour Hollywood où il doit écrire un film de catch pour Wallace Beery. En panne d'inspiration dans un hôtel immense et sinistre, il fait la connaissance de Charlie Meadows, son étrange voisin, un représentant à la fois rustre et amical. Il cherche aussi conseil auprès de W.P. Mayhew, un écrivain brillant, rongé par l'alcoolisme et tombe amoureux de sa secrétaire et maîtresse Audrey. Alors que Barton sombre peu à peu dans un cauchemar sans fin, il découvre un matin le cadavre d'Audrey dans son lit...