En 1996, en Égypte, recherchant un trésor sur le Nil, Dirk Pitt (Matthew McConaughey) empêche une tentative d'assassinat sur une jeune scientifique dans Nations Unis, Eva Rojas (Penelope Cruz) étudiant une maladie qui entraîne des milliers d'africains dans la folie, le cannibalisme et la mort. La cause suspectée de l'épidémie qui fait rage est une vaste pollution sans précédent et menace d'éteindre toute vie dans les mers du monde entier. Pour sauvegarder la planète d'une telle catastrophe, Pitt et son équipe font un bras de fer entre un industriel meurtrier et un tyran sanguinaire.
C'est dans le sable du Sahara que Pitt soulèvera des énigmes et trouvera des réponses comme des esclaves dans une mine d'or, une guerre civile, l'assassinat d'Abraham Lincoln et la disparition de Kitty Manock, pionnière de l'aviation britannique.