D’après la célèbre bande dessinée Hellblazer, Constantine raconte l’histoire d’un expert en démonologie, John Constantine (Keanu Reeves) qui a vécu, l’espace de quelques instants, tous les supplices de l’enfer. Ressuscité contre son grès, il est de retour sur Terre avec une mission : combattre et renvoyer aux ténèbres les légions de Satan. Il fait alors la rencontre de l’inspectrice de police Angela Dodson (Rachel Weisz) pour l’aider à résoudre le mystérieux suicide de sa sœur jumelle, Isabelle. Leur enquête les conduit tout droit dans le monde des démons et des anges qui subsiste sous les trottoirs de Los Angeles. Pris dans un tourbillon d’évènements surnaturels, John et Angela deviennent de plus en plus proche pour trouver leur salut quelque soit le prix.