Depuis le collège Romy et Michelle sont deux inséparables amies. Lorsqu'elles doivent se rendre à une réunion d'anciens élèves, 10 ans plus tard, les deux jeunes femmes constatent qu'elles n'ont pas fait grand chose de leur existence. Elles décident alors de s'inventer une vie afin d'impressionner leurs anciens camarades...