En l'an 1719 avant J.C.. Pour avoir osé ravir la jeune maîtresse du Pharaon Seti, le grand prêtre de Thèbes, Imhotep, est momifié vivant et enseveli dans une crypte secrète d'Hamunaptra, la Cité des Morts.

Trois millénaires et demi plus tard, en 1923 exactement, un mercenaire américain, Rick O'Connell, découvre le sanctuaire, défendu par une tribu nomade, qui massacre ses hommes. Lui s'en sort miraculeusement. Quelque temps après, au Caire, il échappe à la pendaison grâce à une jeune égyptologue, Evelyn Carnahan, qui l'engage comme guide pour la conduire à Hamunaptra avec son frère, Jonathan. Sur le bateau qui remonte le Nil, ils voyagent en compagnie d'une troupe de pilleurs de tombes, eux aussi à la recherche du site...