Dans les années 1930, au fin fond du Mississippi. Un détenu, Ulysses Everett McGill, convainc ses deux compagnons de bagne, auxquels il est enchaîné, le gentil et un peu simple Delmar et l'éternel râleur Pete, de se faire la belle pour aller récupérer le fabuleux butin qu'il a enterré quelque part près de chez lui. Après être parvenus à échapper au shérif Cooley et à ses hommes, lancés à leurs trousses, les trois hommes rendent visite au beau-frère de Pete, qui les débarrasse de leurs chaînes. Peu après, un prophète aveugle leur prédit de nombreuses aventures. En chemin, ils rencontrent bientôt Tommy, un bluesman noir qui a vendu son âme au diable, puis un gangster déjanté, George Nelson...