En 2001, l'équipage du vaisseau "Discovery" avait découvert un mystérieux monolithe noir; malgré les études et les expériences, il ne parvint pas à percer son secret. Pire, l'ordinateur de bord, Hal 9000, avait pris possession du vaisseau, éliminant les astronautes, à l'exception du commandant David Bowman, dont nul ne sait ce qu'il est devenu.

Neuf ans plus tard, une expédition russo-américaine part pour tenter d'élucider le mystère. A bord du "Leonov", commandé par le capitaine Tanya Kirbuk, prennent place trois Américains: le docteur Heywood Floyd, autrefois rendu responsable de la disparition de Discovery, l'ingénieur Walter Curnow, et le docteur Chandra, père de Hal 9000.