Une nouvelle élève, Cady Heron se retrouve à côtoyer l’élite de la chaine alimentaire sociale du lycée, les filles populaires appelées « Les Plastiques », dirigées par leur queen Regina George. Mais quand Cady a un crush sur Aaron, elle ne réalise pas tout de suite qu’elle vient de commettre une grosse erreur. Sa nouvelle meilleure amie va rapidement se transformer en ennemie.