Indiana Jones, un professeur universitaire d’archéologie doublé d’un aventurier, parcourt le monde à la recherche de trésors. Son principal adversaire est l’archéologue français René Belloq, qui loue ses services à l’Allemagne hitlérienne. Le chancelier du Reich s’est en effet mis en tête de retrouver l’Arche d’Alliance contenant les Tables de la Loi brisées par Moïse, voilà trois mille ans. Jones sait que les dossiers allemands indiquent que le professeur Ravenwood, aujourd’hui décédé, a été en possession d’une curieuse médaille, la « Mire de Râ » qui, installée à l’endroit requis, doit dévier un rayon de soleil vers le lieu où se trouve l’Arche Sainte. »Indy », qui a eu jadis une liaison avec Marion, la fille de Ravenwood, retrouve celle-ci au fin fond du Népal, afin de la questionner. Marion tient un bar et provoque les hommes dans des concours de boissons. Elle ne porte pas Indiana dans son coeur, mais ce dernier la sauve des griffes de Toht, un agent de la Gestapo qui voulait récupérer le médaillon. Ensemble, ils rejoignent Le Caire et se font aider par un vieux complice, Sallah.Les fouilles allemandes ont commencé mais Indy est persuadé que Belloq s’est trompé dans ses calculs et, en effet, il découvre le véritable emplacement. Aussitôt, les Allemands s’emparent de l’Arche et entreprennent son transport jusqu’en Allemagne.Indy parvient à la récupérer mais celle-ci lui échappe à nouveau et lorsque Toht et son complice Dietrich l’ouvriront au cours d’une cérémonie mise en scène par Belloq, des phénomènes surnaturels anéantiront toute l’assemblée. Seuls, Indy et Marion, ayant fermé les yeux pendant cette manifestation divine, seront épargnés.L’Arche est ramenée aux États-Unis, classée « Secret Militaire » dans un vaste hangar qui en contient déjà des milliers…