Blade, accusé à tort d’avoir tué un humain, est poursuivie par le FBI. De leur côté, les vampires, qui multiplient les alliances secrètes avec les humains renégats, sont sur le point de ressuciter Drake, celui qui, il y a 7000 ans, fut le premier vampire. Blade doit faire équipe avec de jeunes chasseurs de vampires pour le combattre.