A sa sortie de prison, le doux dingue Elwood Blues est prêt à reprendre avec son frère Jake leur «mission sacrée» : initier l’Amérique aux beautés du rythme and blues. Mais les temps ont changé. Leur orchestre s’est éparpillé aux quatre coins des Etats-Unis, leur père spirituel, Curtis, n’est plus de ce monde et l’orphelinat où a grandi Elwood a été rasé. La nouvelle de la mort de Jake achève de précipiter son frère dans la plus noire des déprimes. Dans son immense détresse, il se tourne vers son ancienne «éducatrice», soeur Mary Stigmata, qui se risque à lui confier provisoirement la garde d’un jeune orphelin taciturne, Buster… n