Harry et Sally, tous deux étudiants à l’université de Chicago, font connaissance à la fin des années 70, lors d’un long voyage en voiture vers New York. Harry, jeune homme cynique et arrogant, déplaît d’emblée à Sally, qui regrette de l’avoir invité à faire la route avec elle. Il tente même de la séduire et lui confie, avec une assurance agaçante, sa théorie sur l’impossibilité d’une relation purement amicale entre une homme et une femme. Ils se séparent, sans grand regret pour Sally, et se retrouvent par hasard cinq ans plus tard, lors d’un trajet en avion. Devenue journaliste, Sally file le parfait amour avec Jess, tandis qu’Harry, brillant conseiller politique, est sur le point d’épouser Marie.