Depuis 4 ans, Sam Winchester a coupé tout contact avec sa famille. Il ne pouvait plus supporter la vie imposée par son père, chasseur de fantômes, depuis la mort de sa mère 22 ans dans des circonstances surnaturelles. Sam vit désormais avec sa petite-amie Jessica dans une ville tranquille, jusqu'au soir où son grand-frère, Dean Winchester, vient lui demander de l'aide pour retrouver leur père qui a disparu. Mais Sam ne veut pas renouer avec son passé et préfère laisser Dean se débrouiller seul. Lorsque Jessica est tuée chez eux dans les mêmes conditions que sa mère, Sam ne pense plus qu'à se venger, et Dean et lui commencent alors à traquer les forces surnaturelles et à rechercher leur père.